Bloomberg — Uno de los mayores avances contra el cáncer de páncreas en décadas surgió de una idea descabellada nacida en un laboratorio de la Universidad de Harvard.
El biólogo químico Gregory Verdine creía que se podía luchar contra las proteínas causantes de la enfermedad ocultas en el interior de las células pegándolas químicamente a otra cosa del organismo y asfixiándolas.
“Todo el mundo nos decía que era una locura, que nunca funcionaría”, recuerda.
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Revolution Medicines Inc (RVMD), que compró una de las empresas de Verdine en 2018, anunció recientemente que uno de sus fármacos duplicaba el tiempo de supervivencia típico de los pacientes con formas agresivas de la enfermedad, de 6,7 meses a 13,2 meses. Se espera que los resultados completos del ensayo en fase final de la empresa sean la estrella del espectáculo en la confabulación anual de médicos oncólogos que se celebra este fin de semana en Chicago.
Espoleadas por el éxito de RevMed, numerosas empresas se apresuran ahora a desarrollar fármacos similares, apodados “pegamentos moleculares”, que pueden utilizarse para tratar diversas dolencias. Y los inversores y las empresas farmacéuticas con bolsillos profundos van tras ellos, creando uno de los rincones más calientes de la negociación en la industria.
No es inusual que nuevos fármacos excitantes provoquen subidas en los precios de las acciones y un frenesí de acuerdos. Pero la cola molecular es una ciencia especialmente complicada, y las startups que persiguen tecnologías similares a RevMed se encuentran en su mayoría en las primeras fases de prueba. Sus medicamentos no estarán listos hasta dentro de años, si es que llegan a estarlo.
Eso no ha impedido que grandes farmacéuticas como Novartis AG (NVS), Roche Holding AG y Eli Lilly & Co. (LLY) hayan firmado pactos de investigación con desarrolladores de pegamento que podrían pagar miles de millones de dólares en hitos.
El auge ha sido especialmente lucrativo para Monte Rosa Therapeutics Inc. En los últimos tres años, la empresa biotecnológica con sede en Boston ha firmado tres acuerdos que podrían valer más de US$10.000 millones para desarrollar fármacos de pegamento molecular tanto con Novartis como con Roche.
La empresa, que cotiza con el ticker GLUE, ha visto cómo sus acciones se disparaban casi un 400% en el último año. Se está preparando para iniciar los ensayos de fase media de múltiples fármacos a finales de este año.
“La subida del precio de la acción está justificada por lo que hemos visto hasta ahora”, afirma Robert Driscoll, analista de Wedbush que cubre Monte Rosa y RevMed, cuyas acciones se han cuadruplicado en los últimos 12 meses. Las ganancias se deben “al éxito de sus medicamentos más que a una especie de exuberancia en torno a la tecnología del pegamento en su conjunto”, afirma.
La ciencia del pegamento
Los pegamentos moleculares funcionan de un modo fundamentalmente distinto al de otros medicamentos orales. La mayoría de las píldoras, como el Prozac para la depresión o el Lipitor para el colesterol, son sustancias químicas diminutas que se introducen en un bolsillo dentro de una proteína mucho mayor para atascar su funcionamiento. Pero muchas proteínas tienen pocos bolsillos evidentes, incluidas las proteínas clave causantes del cáncer.
De hecho, alrededor del 80% de todas las proteínas del organismo son lo que los científicos denominan “no fármacables”, lo que significa que no se pueden atacar con las tecnologías farmacológicas tradicionales.
El daraxonrasib de RevMed sortea ingeniosamente este problema actuando como un pegamento molecular. Una vez dentro del organismo, se une a una proteína sana por un lado y, a continuación, atrae a la proteína mala para que se adhiera por el otro. La proteína sana ayuda a bloquear la proteína mala y a desactivar su señalización.
Algunos fármacos de tipo adhesivo se dirigen a las proteínas malas para destruirlas tras adherirse a ellas. Se conocen como degradadores. Es un concepto prometedor, aunque destruir una proteína mala no es necesariamente más eficaz que simplemente bloquearla.
Al químico de Harvard Stuart Schreiber se le atribuye el mérito de haber acuñado el término “pegamento molecular” a principios de los 90 para describir cómo funcionaban ciertos fármacos para trasplantes de órganos. Schreiber cofundó más tarde una empresa llamada Magnet Biomedicine, que tiene un pacto con Lilly para desarrollar fármacos de pegamento contra el cáncer.
Cada nuevo pegamento o degradante tiene que diseñarse desde cero, “como una obra de arte única”, dice Jacob Van Naarden, jefe de la unidad de cáncer y desarrollo empresarial de Lilly. Pueden ser necesarios años de retoques químicos para elaborar uno lo bastante potente como para caber en una pequeña píldora que, además, pueda sobrevivir intacto al viaje por el tracto digestivo.
Los competidores se alinean
Varias empresas persiguen el liderazgo de RevMed en el cáncer de páncreas a pesar de las largas probabilidades. Erasca Inc., con sede en San Diego, se encuentra en las primeras fases de prueba de un fármaco que afirma que es más potente que el daraxonrasib. La farmacéutica japonesa Astellas Pharma Inc. ha iniciado los ensayos de fase final de un degradador que podría ayudar a un subconjunto de pacientes con cáncer de páncreas y pulmón.
“El nivel de interés es alto”, afirma Craig Crews, profesor de química de la Universidad de Yale y fundador científico de Halda Therapeutics, pionera en una tecnología relacionada de “retención y eliminación”.
Johnson & Johnson desembolsó US$3.050 millones para adquirir Halda el año pasado en una de las mayores apuestas en este espacio hasta la fecha. El fármaco principal de la empresa es una píldora que se toma una vez al día para el cáncer de próstata avanzado que adhiere el receptor de la hormona masculina presente en el cáncer de próstata a otra proteína esencial para la supervivencia celular, atascando su función y provocando la muerte de las células cancerosas.
En una entrevista, dos ejecutivos de J&J afirmaron que llevaban años siguiendo la tecnología de Halda y que estaban impresionados por los datos de laboratorio que sugerían que podría funcionar ampliamente contra tumores con mutaciones difíciles de tratar.
“Cada día crece más nuestra lista de lo que podemos hacer con ella”, afirma Yusri Elsayed, jefe del área terapéutica de oncología global de J&J. “Existe la oportunidad de utilizarlo en casi todos los tipos de tumores”.
Los pegamentos y degradadores moleculares también se están desarrollando como alternativas a los fármacos inyectables utilizados para tratar trastornos autoinmunes y cutáneos. Las acciones de Kymera Therapeutics Inc. se han disparado más de un 180% en el último año gracias a los prometedores resultados de los primeros ensayos. La empresa con sede en Watertown, Massachusetts, está desarrollando una píldora que se toma una vez al día y que espera que algún día compita con el Dupixent de Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals Inc (REGN), uno de los medicamentos más vendidos del mundo.
“La tecnología permite ir tras cosas que antes habrían sido casi imposibles” de hacer con píldoras, afirma Nello Mainolfi, fundador y CEO de Kymera.
No todos estos nuevos fármacos acaban suponiendo un enorme avance con respecto a los tratamientos existentes. Pfizer Inc. (PFE) acordó desarrollar un degradador del cáncer de mama con una empresa llamada Arvinas Inc (ARVN), situada justo al final de la calle de la sede de Halda en New Haven, Connecticut. Pero los resultados finales del estudio decepcionaron a los inversores, y el fármaco se ha limitado a un subconjunto de pacientes. Las empresas vendieron recientemente sus derechos comerciales a una tercera compañía.
Futuro éxito de ventas
Con pocas opciones eficaces contra el cáncer de páncreas, los analistas esperan que el daraxonrasib de RevMed se convierta en un enorme éxito de ventas para la empresa con sede en Redwood City (California).
Los medios de comunicación ya le han prestado mucha atención, incluidas entrevistas con el exsenador estadounidense Ben Sasse, que lo calificó de “medicamento milagroso” tras participar en un ensayo clínico. Tanta gente clama por el medicamento que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. acordó un programa especial de acceso ampliado para pacientes moribundos que no cumplen los requisitos para participar en los ensayos.
Las perspectivas del daraxonrasib y la especulación sobre un posible acuerdo de adquisición han inflado la capitalización bursátil de RevMed hasta casi US$33.000 millones. Es una cifra elevada para un fabricante de fármacos sin medicamentos aprobados.
Pero si le pregunta a RevMed, la recompensa está justificada tras años de lucha por la química para hacer realidad la visión de Verdine. Cuando RevMed adquirió la empresa de Verdine, disponía de un prototipo de pegamento que bloqueaba una proteína cancerígena en ratones. Pero no era lo bastante potente para ser un fármaco, así que RevMed se propuso mejorarlo.
“Pusimos a todos los empleados que teníamos a trabajar en ello porque sentíamos que teníamos que hacer que funcionara”, afirma Mark Goldsmith, director general de RevMed.
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Finalmente, uno de los equipos químicos de RevMed ideó una forma de utilizar el concepto de pegamento para bloquear todas las formas de la proteína mala. Muchos investigadores pensaron que sería imposible hacerlo sin producir demasiados efectos secundarios, pero hasta ahora han resultado ser manejables.
La empresa se está preparando para solicitar pronto la aprobación en EE.UU., y la FDA ha prometido dar al fármaco una revisión ultrarrápida. Se prevé que alcance los US$7.000 millones de ventas anuales en 2032, según la media de las estimaciones recopiladas por Bloomberg.
Con la colaboración de Angel Adegbesan.
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